Los resultados del ensayo REDEFINE 2, que investigó los efectos en personas con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2, se  publicaron en el New England Journal of Medicine . Los resultados muestran que la administración conjunta de cagrilintida y semaglutida una vez a la semana produce una pérdida de peso significativamente mayor, con un 84 % de los participantes que alcanzó el objetivo de ≥ 5 % de pérdida de peso corporal. Esto se publicó simultáneamente con los datos del ensayo REDEFINE 1 , que examinó los efectos en personas con obesidad pero sin diabetes.

Peso corporal como criterio de valoración principal

El ensayo REDEFINE 2 de fase III incluyó a 1206 adultos de 12 países, todos con diabetes tipo 2, niveles de HbA1c entre el 7 % y el 10 % y un índice de masa corporal (IMC) de al menos 27 kg/m² ^. Los participantes fueron asignados en una proporción de 3:1 y recibieron cagrilintida-semaglutida (2,4 mg cada una) o placebo una vez a la semana durante 68 semanas, junto con una intervención en el estilo de vida.

Los criterios de valoración coprincipales fueron el cambio porcentual en el peso corporal y la proporción de pacientes que lograron una pérdida de peso de al menos el 5 %. Los criterios de valoración secundarios incluyeron umbrales más altos para la reducción del peso corporal, así como resultados glucémicos y medidas cardiometabólicas.

REDEFINE 2: pérdida de peso robusta en personas con diabetes

En la semana 68, el cambio medio estimado en el peso corporal fue del -13,7 % con cagrilintida-semaglutida, en comparación con el -3,4 % en el grupo placebo (diferencia estimada del -10,4 %; p < 0,001; véase la Figura 1, izquierda). En la estimación del producto del ensayo (análisis de los participantes en tratamiento), la pérdida de peso alcanzó el -15,7 % con cagrilintida-semaglutida, en comparación con el -3,1 % con placebo.

El criterio de valoración coprincipal de una reducción de peso corporal ≥ 5 % se logró en el 83,6 % de los participantes con tratamiento activo frente al 30,8 % del grupo placebo (diferencia estimada del 52,8 %; p < 0,001; véase la Figura 1, derecha). Una mayor proporción de participantes del grupo cagrilintida-semaglutida alcanzó umbrales de reducción de peso más altos que en el grupo placebo: el 65,6 % logró una pérdida de peso de al menos el 10 % (frente al 10,3 %), el 43,8 % perdió al menos el 15 % de su peso corporal (frente al 2,4 %) y el 22,9 % perdió al menos el 20 % (frente al 0,5 %; p < 0,001 para la última comparación).

Beneficios glucémicos más allá de la pérdida de peso

Además de la pérdida de peso, la combinación de cagrilintida y semaglutida redujo los niveles de HbA1c en 1,8 puntos porcentuales, en comparación con los 0,4 puntos del placebo (diferencia estimada: 1,4 puntos porcentuales; p < 0,001). Casi 3 de cada 4 participantes (73,5 %) alcanzaron un nivel de HbA1c ≤ 6,5 %, en comparación con el 15,9 % del placebo, una proporción superior a la reportada con 2,4 mg de semaglutida sola, señalan los autores. Estos efectos beneficiosos sobre el control glucémico se vieron respaldados por la monitorización continua de glucosa (MCG) en casi 200 participantes, lo que confirmó un aumento significativo del tiempo en rango.

“Observamos mejoras en la función física y en los factores de riesgo cardiometabólico, incluidas reducciones significativas en la circunferencia de la cintura, la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR), así como la presión arterial y los perfiles lipídicos”, añade Davies.

Sin embargo, el grupo de cagrilintida-semaglutida experimentó más eventos adversos, principalmente trastornos gastrointestinales que afectaron al 72,5 % de los pacientes, en comparación con el 34,4 % del grupo placebo. En general, una mayor proporción de pacientes del grupo de cagrilintida-semaglutida interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos que en el grupo placebo.

¿Por qué centrarse en la amilina?

La cagrilintida es un análogo de amilina de acción prolongada que se une al receptor de calcitonina y a los tres receptores de amilina, induciendo un efecto saciante mediante la regulación homeostática y hedónica del apetito. Estudios previos han demostrado que limita eficazmente la ingesta dietética e induce la pérdida de peso; estos efectos podrían potenciarse combinando cagrilintida con agonistas del receptor de GLP-1, cuyos mecanismos de acción son complementarios.

Sabemos que los agonistas del receptor GLP-1 reducen el apetito y el peso. Estudios de resultados a gran escala también han demostrado que ofrecen protección orgánica. Sin embargo, si queremos potenciar la pérdida de peso, podemos añadir diferentes dianas, en este caso la amilina —explica Davies—. Sabemos que la amilina tiene un excelente efecto sobre los niveles de glucosa y que los análogos de amilina de acción corta, como la pramlintida, contribuyen a la reducción de la glucosa. Por lo tanto, esperamos observar ventajas en términos de reducción de glucosa y pérdida de peso al combinar semaglutida con cagrilintida.

Además, estudios en animales han demostrado que la administración de amilina puede aumentar el gasto energético. Davies argumenta que esto podría mitigar los efectos de la adaptación metabólica y que la combinación también podría promover la salud ósea, aunque estos efectos aún no se han confirmado en estudios posteriores.

¿Una adición prometedora a las opciones de tratamiento?

Según los autores, los efectos observados en este estudio son comparables a los obtenidos en estudios con otras estrategias de combinación, en particular 10 mg de tirzepatida, citados como ejemplo. Señalan que el control de peso suele ser más difícil en personas con obesidad y diabetes tipo 2 que en quienes no tienen diabetes, lo que hace que los resultados de REDEFINE 2 sean especialmente destacables. Por el contrario, los participantes sin diabetes del ensayo REDEFINE 1 lograron una pérdida de peso promedio del -20,4 %, en comparación con el -3,0 % del grupo placebo.

“Estos resultados serán muy importantes para el futuro de estos tratamientos. Buscamos más opciones para los pacientes y terapias de pérdida de peso altamente eficaces que podamos usar en la práctica clínica”, afirma Davies. También destaca la amplia gama de moléculas actualmente en desarrollo, incluyendo agentes basados ​​en glucagón o agonistas triples: “Será interesante ver cómo evoluciona este campo en los próximos años, donde tendremos una gran cantidad de herramientas potenciales para usar en la práctica clínica”.

Puntos clave:

• En REDEFINE 2, se investigó cagrilintida, un análogo de amilina, en combinación con el agonista del receptor GLP-1 semaglutida debido a su objetivo de regular el apetito en un mecanismo de acción complementario.

• Una combinación de dosis fija semanal de cagrilintida más semaglutida produjo una pérdida de peso promedio de -13,7 %, en comparación con -3,4 % con placebo, y el 84 % logró una pérdida de peso ≥ 5 %.

• Además, la combinación redujo la HbA1c en 1,8 puntos porcentuales frente a 0,4 con placebo. 3 de cada 4 participantes en tratamiento activo alcanzaron un nivel de HbA1c de ≤ 6,5 %.

• El estudio reporta mejoras en la función física y en los factores de riesgo cardiometabólico, como la circunferencia de la cintura, la proteína C reactiva, la presión arterial y el perfil lipídico. Sin embargo, los efectos secundarios gastrointestinales fueron más frecuentes.»

Lea el artículo original aquí.

Autora : Hanna Gabriel, Licenciada y Maestría. Las opiniones expresadas en este artículo son responsabilidad de EASD e-Learning.