El mayor conocimiento sobre el panorama de susceptibilidad genética a la diabetes tipo 1 ha permitido la elaboración de puntajes de riesgo poligénicos, conocidos como puntajes de riesgo genético de diabetes tipo 1 (T1D-GRS), que combinan la información de los alelos HLA y no HLA para mejorar la precisión del diagnóstico, la predicción y el pronóstico. Los T1D-GRS han demostrado ser eficientes para distinguir la diabetes tipo 1 de la diabetes tipo 2 (DT2) y de la diabetes monogénica.
Aunque la diabetes tipo 1 es la forma más común de diabetes en niños, pueden presentarse otros subtipos de diabetes. La diabetes monogénica es un grupo heterogéneo de enfermedades que incluye la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY), la diabetes mellitus neonatal, los síndromes genéticos con diabetes y la resistencia a la insulina. Las formas monogénicas de diabetes resultan en defectos funcionales de las células β pancreáticas que causan deficiencia parcial de insulina e hiperglucemia moderada a severa en los primeros años de vida.
MODY es la forma más común de diabetes monogénica. Es una enfermedad autosómica dominante causada por una variante patogénica en uno de los quince genes confirmados y se presenta con hiperglucemia típicamente antes de los 25 años. Dependiendo de la población estudiada, el diagnóstico de MODY en poblaciones de diabetes pediátrica es variable con una prevalencia reportada de 1.0%–6.5%. Además, los casos de MODY a menudo (alrededor del 80%) se diagnostican erróneamente como DT1 o DT2. No obstante, también es concebible que los subtipos de diabetes puedan coexistir y los mecanismos distintos de la enfermedad puedan superponerse en algunos individuos.
En los últimos años, la evidencia creciente reveló un papel central de la disfunción de las células β en la diabetes tipo 1, colocando el estrés fisiológico o metabólico intracelular como un contribuyente significativo a su vulnerabilidad al ataque inmunológico. Se sabe que las células β son altamente susceptibles a la desregulación del retículo endoplasmático (RE) debido a su alta producción de proteínas y actividad secretora. Además, expresan niveles bajos de enzimas antioxidantes y factor antiapoptótico BCL-2, lo que las hace poco equipadas para sobrevivir al entorno inflamatorio de los islotes. Por lo tanto, es concebible que las variantes genéticas expresadas por las células β asociadas con un mayor estrés oxidativo/RE y/o disfunción de las células β puedan aumentar su fragilidad y susceptibilidad a la apoptosis. Identificar la etiología correcta de la diabetes es esencial para proporcionar un manejo, tratamiento y pronóstico individualizados.
Planteamos la hipótesis de que en los niños con diabetes tipo 1 de aparición temprana (EOT1D), la presencia de defectos genéticos que afectan la función de las células β puede contribuir a la aparición más temprana de la enfermedad. Este estudio tiene como objetivo evaluar la presencia de variantes raras potencialmente perjudiciales en genes MODY conocidos mediante la secuenciación del exoma completo (WES) en una cohorte seleccionada de niños con EOT1D no relacionados (edad al momento del diagnóstico ≤ 5 años) e investigar las asociaciones genotipo-fenotipo.»
